Ziua Europeană a Informării despre Antibiotice - 18 noiembrie 2013

     În Europa ultimilor ani, creşterea rezistenţei micro-organismelor vizate de agenţii farmacologici a devenit o problemă serioasă de sănătate publică, ce antrenează multe decese nescontate şi poveri uriaşe asupra sistemelor de sănătate.
    Tocmai de aceea este firească preocuparea crescândă faţă de evoluţia  alarmantă a rezistenței la combinaţiile de antimicrobiene uzuale; contracararea  rezistenţei la antibiotice este posibilă prin coroborarea eforturilor  profesioniştilor din sănătate cu cele ale publicului larg în privinţa utilizării prudente a antibioticelor. Acestea reprezintă tema şi obiectivele Zilei Europene a Informării despre Antibiotice 2013, celebrată pe 18 noiembrie.

Ziua Europeană a Informării despre Antibiotice
ZEIA-2013
Analiza de situaţie

R. Negoescu, C. Bălan, M. Bănăţeanu, D. Niţulescu 

Sumar:
1. Preambul
2. Imaginea de ansamblu a rezistenţei la antimicrobiene
3. Situaţia în Regiunea Euro-OMS
4. Situaţia în România
5. Concluzii
6. Bibliografie


1. Preambul
Ziua Europeană a Informării despre Antibiotice (ZEIA) oferă oportunitatea de a reaminti personalului medical şi publicului larg pericolele atrase de utilizarea abuzivă a antibioticelor. Forţa ZEIA decurge din campaniile naţionale: aşa cum menţiona ECDC în 2012, 37 de state europene, printre care şi România, organizau activităţi specifice în 2011.
Tema ZEIA 2013 reflecta preocuparea crescândă în Europa faţă de evoluţia alarmantă a rezistenței la combinaţiile de antimicrobiene uzuale şi are ca scop diminuarea rezistenței la antibiotice prin coroborarea orientarii  profesioniştilor din sănătate către antibiotice mai noi cu educarea publicului larg în privința utilizării prudente a antibioticelor convenționale. 

2. Imaginea de ansamblu a rezistenţei la antimicrobiene (RAM)
În ultimii ani creşterea rezistenţei micro-organismelor vizate de agenţii farmacologici a devenit o problemă serioasă de sănătate publică, ce antrenează multe decese nescontate şi poveri uriaşe asupra sistemelor de sănătate.
Mecanismele importante de prevenire şi control a RAM continuă să fie utilizarea prudentă de antimicrobiene, controlul răspândirii infecțiilor şi dezvoltarea de noi antibiotice.    Trecerea în revistă a actualităţilor RAM 2013 arată următoarele [1]: tulpinile Koch rezistente la izoniazidă şi rifampicină (tuberculoză multi-rezistentă - MDR-TB) au condus, cf. estimărilor OMS, la aproximativ 630 000 cazuri de MDR-TB pe plan global. Conform WHO Global Tuberculosis Report 2012 [2], cel  mai ridicat procent al cazurilor noi MDR-TB în 2012 s-a înregistrat în Estonia, Belarus, Moldova şi Kazahstan (≥ 18%), dar şi în China, Iran, Italia, Suedia şi Peru (12-17,9%). Cel mai mic procent (0 - 2,9%) s-a înregistrat în majoritatea ţărilor europene inclusiv România, Americi şi Australia.
Rezistenţa la antibioticele convenţionale împotriva malariei, precum clorochina şi sulfadoxin-pirimetamina este larg răspândită în majoritatea țărilor malario-endemice.
Un procent mare de infecţii dobândite în spital sunt cauzate de bacterii extrem de rezistente precum Staphylococcus aureus meticilino-rezistent (MRSA) sau de bacterii gram-negative multirezistente.
Au apărut mecanisme noi de rezistență, astfel încât noile generații de antibiotice proiectate pe principii convenţionale nu prezintă eficienţa aşteptată.
OMS este angajată în combaterea  RAM prin [1]:
-    stimularea  de acţiuni coordonate ale decidenţilor;
-    elaborarea de politici şi ghiduri, sprijin pentru monitorizare, asistenţă tehnică, generare de cunoştinţe, promovări de parteneriate;
-    stimularea inovării, cercetării şi dezvoltării. 

3. Situaţia în Regiunea Euro-OMS
RAM este în creştere în Europa unde la unele bacterii, în special bacteriile gram-negative, cum ar fi Escherichia coli sau Klebsiella pneumoniae, au dezvoltat noi mecanisme de rezistenţă faţă de care noi antibiotice rămân încă un deziderat.
Reamintim (vezi Analiza de situaţie ZEIA 2012 [3]) că utilizarea de antibiotice în Europa, exprimată în DDD ((Defined Daily Doses) /1000 de locuitori, variază de la 10,0 în Federația Rusă şi 14,6 în Suedia la 45,2 în Grecia. În UE, Norvegia și Islanda, 5-12% dintre pacienții internaţi dobândesc o infecție în timpul spitalizării. Anual, aproximativ 400 000 sunt infectate cu o tulpină rezistentă, din care aproximativ 25 000 îşi pierd viaţa. În UE bacteriile multirezistente provoacă pierderi estimate la peste 1,5 miliarde Euro anual.
Opinia de expert a Dr. Lo Fo Wong, Senior Consultant Euro-OMS în rezistenţa antimicrobiană, insistă pe  principalii factori de rezistenţă la antibiotice: excesul de antibiotice pe piaţă şi abuzul de antibiotice în prescripţiile medicale. În 2/3 ţări din Regiune, antibioticele pot fi obţinute la farmacii fără prescripţie medicală. Dr. Wong a subliniat nevoia supravegherii eficiente a consumului şi rezistenţei la antibiotice şi a împărtăşirii la nivel național şi internațional a datelor existente, astfel încât guvernele să ia măsurile necesare pentru a promova utilizarea prudentă a antibioticelor – vârful de lance împotriva răspândirii RA [4].
În acest context RA nu constituie doar o problemă locală sau regională. Bacterii mortale depăşesc lesne frontierele. În ultimii doi ani, tulpini virulente cu bacterii de Escherichia coli, rezistente la aproape toate antibioticele disponibile, au fost găsite în Europa, importate din ţările în care acestea sunt endemice [5].
Situaţia alarmantă din ultimii ani în Europa este ilustrată de RA a bacteriilor implicate în principalele boli cu transmitere sexuală (BTS).
Astfel, între 2008 şi 2011 cazurile de gonoree au crescut cu 31% (39 179 cazuri raportate în 2011), iar  această tendință continuă în majoritatea statelor membre UE/EEA. 33% dintre gonorei s-au înregistrat la homosexuali. În privinţa sifilisului şi sifilisului congenital în 2011, statele UE/EEA  au raportat 20 004 cazuri de sifilis (+ 9% faţă de 2010), majoritatea la persoanele > 25 ani, dar şi numai 88 cazuri de sifilis congenital (în 23 de ţări) – în descreştere monotonă faţă de 2000 indicând eficienţa programelor naționale de screening privind sifilisul prenatal, promovate de ECDC. Chlamydia continuă să fie cea mai frecvent raportată BTS în Europa. În 2011 au fost notificate 346  911 cazuri în 25 state membre ale UE/EEA; 86%  din totalul cazurilor au fost raportate de 4 ţări: Danemarca, Norvegia, Suedia şi Marea Britanie. 73% din cazurile Chlamydia priveau cohorta 15-24 ani [6].  
În România principalele bacterii implicate în infecţiile nosocomiale (IN) sunt: Stafilococcus aureus,  Klebsiella spp, Acinobacter spp, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterococcus spp, Proteus spp, Serratia spp şi Candida spp. [7]. Cum situaţia este similară în euro-regiunea noastră (nu neapărat în aceeaşi ordine) ne vom concentra în continuare pe bacteriile din fruntea listei româneşti.
Tabloul european  al euro-distribuţiei stafilococului meticilin-rezistent (MRSA) în 2012 arăta că Portugalia, Italia, Cipru şi România au înregistrat situaţiile cele mai nefavorabile, prevalenţe ≥ 60%, în timp ce Norvegia, Finlanda şi Polonia stăteau cel mai bine, cu < 10% [7].
În privinţa E. coli, situaţia din spaţiul UE/EEA 2011 arăta că proporţia de izolaţi invazivi cu rezistenţă la cefalosporine de generaţia 3, înregistra cel mai ridicat procent în Cipru şi Slovacia (25%-50%), într-un context în care ţările mediteraneene (exceptând Franţa) şi estul Europei erau defavorizate, în timp ce Norvegia & Suedia prezentau situaţia cea mai bună (< 1%). România înregistra un procent mediu-ridicat de 10%-25%.
În privinţa Klebsiellei pneumoniae: proporţia de izolaţi invazivi cu rezistență combinată (la cefalosporine de generaţia 3, fluorochinolone şi aminoglicozide), situaţia din UE/EAA 2011 plasa Grecia şi Slovacia în poziţia cea mai defavorabilă (> 50%), într-un context în care Italia, Cipru şi ţările est-europene (inclusiv România) înregistrau procente defavorizante (25-50%), în timp ce ţările scandinave se plasau sub 1%.
În privinţa Pseudomonas aeruginosa: proporţia de izolaţi invazivi cu rezistență combinată (la trei sau mai multe clase de antimicrobiene dintre piperaciline, ceftazidime, fluorochinolone, aminoglicozide şi carbapeneme) plasa România în poziţia cea mai defavorabilă (> 50%), vecină cu Grecia, Bulgaria şi Polonia (25%-50%), în timp ce unele ţări scandinave, Marea Britanie şi Olanda se aflau pe poziţia cea mai bună (< 1%) în acelaşi context UE/EAA 2011 [8].
Faţă de această stare de lucruri din 2011, 53 de ţări din regiune au adoptat o strategie privind RAM.  Aceasta identifica domenii-cheie de acțiuni împotriva RA, vizând 7 obiective majore [9]:
-    consolidarea coordonării inter-sectoriale; 
-    consolidarea supravegherii RA;
-    promovarea utilizării raționale şi reducerea consumului de antibiotice;
-    măsuri stricte privind controlulul IN;
-    prevenirea RA în legatură cu sectoarele veterinar şi alimentar;
-    promovarea inovării şi cercetării farmaceutice;
-    creşterea conştientizării publicului şi parteneriatul consolidat medic-pacient/subiect.

4.   Situaţia în România
În lumina unor statistici relativ sărace (nereprezentative din păcate), provenind din ancheta punctuală 19.06-18.07.2012 desfăşurată în 10 spitale de urgenţă [7], România apărea bine plasată în context UE/EEA în privinţa prevalenţei IN cu 2,8%  într-o ierarhie în care de exemplu Portugalia înregistra 10% iar Grecia 9%.
Stafilococcus aureus,  Klebsiella, Acinobacterul, Pseudomonas şi E.coli  reprezentau împreună circa 60% din totalul micro-organismelor izolate în IN. Datele aceluiaşi studiu sugerează insensibilitatea avansată a Stafilococcului la meticilină, a E.coli şi a Klebsiellei la cefalosporine generaţia 3 (dar sensibilitatea celor din urmă la carbapeneme), precum şi insensibilitatea Acinetobacteriei la carbapeneme; Pseudomonasul este moderat sensibil la carbapeneme.
În acest context, uzul intensiv al ceftriaxonei (20% din totalul antimicrobienilor folosite în spitalele româneşti) apare inadecvat, ţinând seama de prevalenţa în IN din România a E. coli şi a Klebsiellei insensibile la cefalosporine, probabil tocmai din cauza dezvoltării unor mecanisme de rezistenţă specifice; date recente privind RA par a recomnda reorientarea către carbapeneme.

Prevalenţa utilizării antimicrobienelor era de 49,9% (38,9-60,9 la încredere 95%), ceea ce ne apropia de Italia (44,0%) şi Bulgaria (42,4%), dar era semnificativ superioară celei înregistrate în Franţa (21,4%), Germania (23,9%) şi Regatul Unit-Anglia (34,0%). În spitalele din România antimicrobienele se prescriu încă în proporţii ridicate, reflectând evaluările personalului medical în privinţa condiţiilor igienico-sanitare. 
Indicaţiile pentru administrarea antimicrobienelor se refereau la: tratamentul infecţiilor - 37% (între care IN 7,4%, iar infecţiile tratate de medicii de familie 29,5%), profilaxia ante-operatorie -  42% în secţiile de chirurgie, insfârşit profilaxia în secţiile medicale ale spitalelor - 14,7%. În euro-context, uzul antimicrobienelor în profilaxia ante-operatorie românească depăşea net prevalenţele europene ilustrate de ex. de Italia (18,9%), Franţa (9,1%), Germania (17,8%), Regatul Unit-Anglia (13,6) sau chiar Bulgaria (22,0%). În privinţa profilaxiei medicale, prevalenţa indicaţiilor pentru antimicrobiene în România era de asemenea net superioară celor din Franţa (5,3%), Germania (7,1%) sau Regatul Unit-Anglia (7,3%); ne apropiam totuşi de Bulgaria (12,5%); numai Italia ne depăşea cu 23,8%.
În 2011-2012 principalele ţinte ale tratamentelor antimicrobierne erau aparatul urinar şi pielea în cazul infecţiilor tratate de medicii de familie; aparatul respirator şi cel gastrointestinal în cazul spitalelor [7].

5. Concluzii
Situaţia europeană privind rezistenţa la antibiotice este cel mai bine ilustrată de creşterile semnificative  ale unor BTS precum gonoreea şi sifilisul, dar şi de stabilitatea la nivel înalt a infecţiilor cu Chlamydia trachomatis între 2008 (2010) – 2011.
În timp ce Klebsiella înregistra o dinamică 2009-2010 defavorabilă privind rezistenţa la carbapeneme, situaţia din UE/EAA  era încă mai îngrijorătoare în 2012 când  Italia, Grecia, majoritatea ţărilor din centrul şi estul Europei şi probabil întreg spaţiul ex-iugoslav – însumând aproape jumătate din UE/EAA - înregistrau proporţii alarmante ale rezistenţei la combinaţia a 3 antibiotice  de eficienţă recunoscută. În privinţa MRSA, euro-dinamica stabilă 2009-2010 s-a înrăutaţit în 2011-2012 prin proporţii RA depăşind 60% în România, Italia, Portugalia şi Cipru.
Conform tabloului RA înregistrat în 2010, România se găsea într-o poziţie euro-favorabilă privind proporţia Klebsiellei pneumoniae carbapenem-rezistentă, dar înregistra nivelul cel mai defavorabil MRSA.
Faţă de acest tablou, datele 2011-2012 indicau următoarele în privinţa rezistenţei la antibiotice/combinatii de antibiotice a principalelor micro-organisme izolate din infecţiile nosocomiale în România: Stafilococcus aureus ≥ 60%; Klebsiella pneumoniae 25-50%; Pseudomonas aeruginosa > 50%; E. coli 10-25%.
Un studiu punctual efectuat la mijlocul lui 2012 în spitale de urgenţă româneşti pare a susţine prevalenţa relativ mică a IN în context UE/EEA, atribuite în principal Staf. aureus, Klebsiella, Acinetobacter şi Pseudomonas (date bazate, din păcate, pe statistici sărace). Specific, se sugerează insensibilitatea avansată a Stafilococus aureus la meticilină, a E.coli şi a Klebsiellei la cefalosporine generaţia 3 (dar sensibilitatea celor din urmă la carbapeneme), precum şi insensibilitatea Acinetobacteriei la carbapeneme; Pseudomonasul este moderat sensibil la carbapeneme. În acest context, prescrierea intensivă al ceftriaxonei pare inadecvată, ţinând seama de prevalenţa în IN din România a E. coli şi a Klebsiellei insensibile la cefalosporine; orientarea către carbapeneme ar putea intra în discuţie.
Cu toate rezervele justificate de statisticile sărace din 2011-2012, în ţara noastră este probabilă utilizarea excesivă a antimicrobienelor în spitale, atât în privinţa profilaxiei ante-operatorii cât şi a profilaxiei în secţiile medicale.
Menţinerea la cote înalte a informării publicului privind pericolele auto-administrării, cu sau fără rost, a antibioticelor rămâne o prioritate în agenda promotorilor sănătăţii. Orientarea relativ recentă a personalului din farmacii către eliberarea antibioticelor pe reţetă reprezintă un mijloc important de combatere a abuzului de antibiotice; transformarea acestei orientări de principiu într-o regulă respectată cu stricteţe trebuie urmarită statornic de colegii din DSP-uri.
6. Bibliografie
[1]. Site-ul oficial OMS: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/en/
[2]. *** WHO Global Tuberculosis Report 2012 http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/75938/1/9789241564502_eng.pdf
[3]. Negoescu R, Bălan C, Bănăţeanu M, Niţulescu D. Analiza de situaţie ZEIA-2012. PromoSan - CRSP Bucureşti, octombrie 2012.
[4]. National conference in Montenegro promotes action to combat antibiotic resistance. November 2012: http://www.euro.who.int/en/where-we-work/member-states/montenegro/sections/news/2012/11/national-conference-in-montenegro-promotes-action-to-combat-antibiotic-resistance
[5]. Site-ul oficial Euro-OMS. Antibiotic resistance: a growing threat. 16-11-2012  http://www.euro.who.int/en/what-we-do/health-topics/disease-prevention/sections/news/2012/11/antibiotic-resistance-a-growing-threat
[6]. *** Surveillance Report. Sexually transmitted infections in Europe 2011. ECDC 2013: http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/sexually-transmitted-infections-Europe-2011.pdf
[7]. *** Surveillance Report. Point prevalence survey of  healthcare-associated infections and antimicrobial use in European  acute care hospitals 2011–2012. ECDC 2013: http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/healthcare-associated-infections-antimicrobial-use-PPS.pdf
[8]. *** Surveillance Report.  Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2011. ECDC 2012: http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2011.pdf
[9]. Site-ul oficial Euro-OMS: http://www.euro.who.int/en/what-we-do/health-topics/disease-prevention/antimicrobial-resistance




{pdf}http://aspms.ro/documente/13promovare23_01.pdf{/pdf}

{pdf}http://aspms.ro/documente/13promovare23_02.pdf{/pdf}

DMC Firewall is developed by Dean Marshall Consultancy Ltd